Cette voie tire vraisemblablement sa dénomination de la montagne au pied de laquelle elle conduit, et que Jacques Cartier nomme mont Royal en 1535. Elle est ouverte sur un terrain du notaire Jean-Marie Cadieux, dont hérite son épouse, Marguerite Roy. Cette voie marque alors la limite entre la municipalité de Côte Saint-Louis, incorporée en 1846, et la Ville de Montréal.Vers la même époque, le premier bâtiment du Montreal Hunt Club, un club de chasse à courre, est situé sur cette rue, alors connue comme le chemin Mile End, tandis que les chenils et les écuries sont logés près de l'intersection de Lorimier et Mont-Royal. Le second bâtiment de ce club est maintenant situé à proximité de l'hôpital Sainte-Justine. Au pied du mont Royal, juste au nord de cette rue, le gouvernement provincial tient, à compter de 1878, une exposition agricole et industrielle. Plusieurs installations et bâtiments permanents s'élèvent sur le site, dont une piste de course, un restaurant, des estrades et le palais de cristal, déménagé de son site original sur la rue Sainte-Catherine, où il est inauguré en 1860, en même temps que le pont Victoria. L'ensemble des installations est détruit par le feu le 29 juillet 1896.Dans les années 1940, le notaire et conseiller municipal J.-M. Savignac mène une campagne pour obtenir le prolongement vers l'est, jusqu'aux environs du boulevard Pie-IX de cette avenue et l'installation d'un système de transport en commun, de manière à encourager la vocation commerciale de cette artère.