Cette voie emprunte sa dénomination à l'institution d'enseignement à laquelle elle conduit, l'Université McGill, fondée le 21 mars 1821 par le Royal Institute for the Advancement of Learning, grâce à un legs de James McGill (1744-1813) à cet effet.Depuis le début du XXe siècle, plusieurs citoyens entrevoient la possibilité de faire de cette voie une artère de prestige dont la perspective s'ouvrirait sur l'université et sur la montagne. Après la Deuxième Guerre mondiale, la Ville consulte d'ailleurs à cet effet l'architecte français Jacques Gréber. Par la suite, plusieurs projets voient le jour, certains soulevant plus de difficultés que d'autres (expropriations, démolitions d'édifices à caractère patrimonial).