La Nation mohawk, membre de la Confédération Iroquoise vivait le plus à l'est, sur les rives de la rivière Mohawk. En 1609 et 1610, elle est défaite par ses voisins du Nord, avec l'aide de Champlain. Les Mohawks canalisent alors leurs hostilités vers l'Est, où ils chassent les Mohicans de la vallée de la rivière Mohawk, ce qui leur permet de commercer avec les marchands néerlandais de Fort Orange (maintenant Albany, dans l'État de New York). En 1640, ayant déjà exterminé le castor de leur propre région par le commerce des fourrures, ils se procurent alors des peaux en pillant les flottilles qui en font la traite avec les Français. En 1645, la Nouvelle-France et les Mohawks concluent une trêve. Isaac Jogues tente d'établir chez eux une mission jésuite mais, accusé de sorcellerie, il est exécuté. Peu après, les Mohawks s'allient aux Sénécas pour chasser les Hurons de leur territoire.À l'automne 1666, les Français incendient les villages mohawks avant de faire la paix. Les Jésuites fondent une mission et encouragent leurs convertis à fuir l'influence anglaise en s'installant sur les rives du Saint-Laurent, où ils fondent des communautés dans les années 1670. La guerre éclate de nouveau, des villages mohawks sont brûlés en 1693, et certains Mohawks catholiques s'allient aux Français contre leurs propres frères. En 1701, la Confédération iroquoise négocie des traités de paix et de neutralité avec les Français et les Anglais.En 1710, trois chefs mohawks et un Mohican vont à Londres et sont présentés à la reine Anne. Pour contrer l'influence des jésuites, on leur promet la venue de missionnaires anglicans et la reine leur offre des pièces d'argent pour la construction d'une chapelle. En tant qu'alliés des Français, les Mohawks catholiques de la région du Saint-Laurent jouent un rôle important dans la destruction de Deerfield (1704) et de Groton (1707), dans le Massachusetts.Au cours du XVIIIe siècle, les Mohawks, regroupés dans deux villes, se trouvent entourés de colons blancs. Ils adoptent les types de maisons de leurs voisins et entretiennent des liens étroits avec l'administration britannique. Le surintendant des Indiens, sir William Johson, épouse une Mohawk, Mary Brant, et utilise des guerriers mohawks dans le dernier conflit entre Français et Anglais pour s'approprier le continent. Johnson meurt avant le début de la guerre de l'Indépendance américaine, à laquelle les Mohawks participent en 1777, sous le commandement de Joseph Brant, tout juste rentré d'Angleterre. Brant et ses alliés mohawks infligent souvent la défaite aux Américains, mais ils sont finalement forcés d'abandonner leurs maisons. Celles-ci sont confisquées et utilisées par les colons rebelles.Après la guerre, Brant et ses partisans s'installent près de la rivière Grand sur une concession (aujourd'hui appelée Réserve des Six Nations) que leur accorde le gouverneur Frederick Haldimand. D'autres Mohawks, dirigés par John Deserontyon, s'établissent dans la baie de Quinte. La plupart de ceux-ci étant anglicans, l'argent donné par la reine Anne est partagé entre les deux réserves. Les Mohawks installés en Ontario et dans la région du Saint-Laurent s'intègrent de plus en plus au monde des Blancs. Habiles navigateurs, ceux de Kahnawake, près de Montréal, sont recrutés pour transporter l'armée du général Garnet Wolseley sur le Nil en 1884-1885. Plus tard, des hommes de cette réserve se font une réputation comme monteurs de charpentes métalliques.