Cette rue fait le lien entre les rues Saint-Pierre et des Sœurs-Grises. En 1841, lors d'une vente de terrain pour prolonger la rue McGill, les sœurs Grises ont aussi remis à la Ville une voie qu'elles avaient ouverte sur leur terrain dans les années 1830: la rue D'Youville. L'ouverture de cette rue a rendu possible le lotissement d'un terrain, vacant à l'époque, situé sur la partie sud de l'enclos de l'Hôpital général. La rue a été nommée en mémoire de Marguerite Dufrost de Lajemmerais d'Youville, fondatrice de la Congrégation des Sœurs de la Charité (ou sœurs Grises) de l'Hôpital général. Lors de son ouverture par les sœurs, la rue faisait le lien entre les nouveaux quais du port situés le long de la pointe à Callière, et la rue des Sœurs-Grises à l’ouest. D’après l’acte de cession de 1841, la rue McGill pouvait être prolongée dès 1842 jusqu’à cette rue D’Youville (avant d’être prolongée à nouveau en 1845). En 2001 la Ville de Montréal a officialisé l'emploi de la majuscule au début de la particule des noms de personnes utilisés dans les toponymes. On écrit alors « rue D'Youville ». Enfin, le nom de la rue est officiellement changé en mars 2005 pour « rue Marguerite-D'Youville ».