Ouverte en partie dès 1801, sans nom, cette voie est connue de 1817 à 1857 sous le nom de rue Margaret, puis de rue Sainte-Marguerite. Après l'annexion de la municipalité de Saint-Henri, qui compte aussi une rue Sainte-Marguerite, on renomme la rue montréalaise en hommage à sainte Cécile (?-232). Considérée généralement comme la patronne des musiciens, elle est fêtée le 22 novembre. La construction de la cathédrale, puis l'aménagement d'un terminus d'autobus ont occasionné le déplacement de la rue au sud de la rue Saint-Antoine.